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血液凝固・血小板分析装置 Sonoclot
札幌医科大学医学部麻酔科学講座 准教授 枝長充隆 先生

  • 掲載:2019年06月
  • 文責:クリティカル・ケア部
血液凝固・血小板分析装置 Sonoclot <br>札幌医科大学医学部麻酔科学講座 准教授 枝長充隆 先生
枝長充隆(えだなが みつたか)先生 ご略歴
[ 経 歴 ]
1996年: 札幌医科大学43期 卒業
2006年: 札幌医科大学医学部大学院修士課程 卒業
[ 専門分野 ]
心臓麻酔、小児麻酔
[ 資 格 ]
日本麻酔科学会指導医
日本心臓血管麻酔学会正式専門医
日本周術期経食道心エコー認定医
日本小児麻酔学会認定医

[ 札幌医科大学医学部麻酔科学講座 webサイト ] http://web.sapmed.ac.jp/masui/

1.札幌医科大学附属病院および札幌医科大学麻酔科学講座の紹介

札幌医大外観

 1945年の北海道立女子医学専門学校附属医院に始まり、1950年に現在の札幌医科大学附属病院に名称変更になってから今年で69年目を迎えた歴史ある附属病院です。札幌市内を東西に走る地下鉄(東西線)の沿線上(西18丁目駅降りてすぐ)に位置し、長らく病棟・中央診療棟、外来診療棟で附属病院として機能してきました。2019年に新棟(西棟)が完成し、外来化学療法室、リハビリテーション目的の機能訓練室や作業療法室の新設を始め、病棟の充実化に沿うように増改築されました。

 当院麻酔科は、全国で4番目に開講し、2017年で60周年を迎えた歴史ある講座です。当科は、設立時の教授を務められた故高橋長雄先生、次期教授(現名誉教授)の並木昭義先生の指導の下、全道の地域医療に貢献すべく手術麻酔はもちろんのこと、集中治療や救急領域までカバーし、北海道を超えて全国で活躍される多くの先生を輩出してきました。そして、現在の山蔭道明教授の下では、ペインクリニックや緩和医療領域にさらに活躍の場を広げています。

 北海道の冬は寒いですが、教室の雰囲気はいつも熱気に包まれており、教室員は活き活きとしながらもお互いに切磋琢磨しながら臨床、研究、指導に取り組んでいます。


▲枝長先生

 私は、1996年に当教室にお世話になってから博士号取得やいくつかの関連病院に勤務した後、2011年に大学病院に戻り教室長や教育主任を務めました。現在は、准教授として当教室や赤富士会(同門会)のサポート、学会事務局幹事(日本臨床モニター学会)を務めながら、臨床では麻酔管理だけでなく、専門分野である心臓血管麻酔や小児麻酔を中心に若手に指導しています。研究面では、おもに血液凝固管理や気道管理に関する臨床研究分野に興味を持って取り組んでいます。教育面では、学生(医学生、看護学生、臨床工学科学生)への授業、研修医へのハンズオンセミナーや看護師への教育セミナーをメインで取り組んでいます。

2.Sonoclotを知ったきっかけ


▲SonoclotモデルDP-2951

 Sonoclot®(製造元:Sienco社、米国、販売元:アイ・エム・アイ株式会社、埼玉)を初めて使用したのは、現在の北海道立子ども総合医療センター・療育センター(当時の道立小児総合保健センター)在任中(2000~2001年)でした。現在、宮城県立こども病院 川名信先生(副院長 兼 集中治療部長 兼 手術部長)が、私の上司として道立小児総合保健センターの麻酔科科長をされていた際、「小児心臓外科手術時の凝固機能を測定してみよう」と声をかけて頂き、周術期の血液凝固機能を測定したのがきっかけでした。その当時に使用した装置は、おそらく初期のSonoclotモデルDP-2951であったと思います。研究結果は、2001年フロリダ州フォートローダデールで開催されたIARS(International Anesthesia Research Society)75th Clinical and Scientific Congressで発表しました。

 私自身はこのような過去の研究発表がありますが、当科の山蔭教授も、当時、血液凝固分析装置を使用した研究に携わっておられました。しばらく時が経過して、私が今こうして血液凝固に関する臨床研究へと戻って来られたのは、何かの縁があるのだろうと思っています。

3.Sonoclotが導入される前の止血凝固管理はどうしていたか?

 Sonoclot モデルSCP2が当科に設置されたのが2013年になります。それまでは、 ACT(activated clotting time)のみで判断し、必要に応じて一般採血や、迅速にPT-INRを測定できる簡易迅速測定装置 Coaguchek®XS(ロッシュ・ダイアグノスティックス株式会社、スイス)を参考とする状況でした。

4.Sonoclotを採用した決め手

 心臓血管外科手術において、ACTにて血液凝固機能を予測することが行われていましたし、現在も大抵は同様かと思います。しかし、当時から「それで果たして良いのだろうか?」とずっと疑問に思っていました。ACTは、多くの因子に影響を受けます。例えば、「血液凝固因子、血小板数や血小板機能が低下したら強固な血液凝固が行われない可能性があるため、ACT延長は起きるのではないか?」と。しかし、ACT値だけではそれを証明することはできませんし、客観的指標が少ない状況でどうするかを判断しなければなりません。

 特に心臓血管外科手術においては、止血困難に陥りやすいため、迅速な対応が求められます。止血困難の場合、ヘパリンの効果が遷延していると考えるのは至極当然です。しかし、実際の臨床現場では、プロタミンを投与してもACT延長が戻らないことが多々あります。そこで、この状況を少しでも変えるには、「ACT以外の客観的指標かつ迅速に結果が判明する指標が必要であり、そのためには血液凝固分析装置が必要である」と強く思ったわけです。

 2012〜2013年頃は、血液凝固・血小板機能分析装置 Sonoclot®以外にも他社製品である血液凝固分析装置 ROTEM®(株式会社アムコ、東京)や血小板凝集測定装置 Multplate® Analyzer(ロッシュ・ダイアグノスティックス株式会社、スイス)が日本で販売され始めていた時期かと思います。これらの装置も拝見させていただきましたので、当時の販売元であった会社の方々には感謝していますし、この場を借りて改めてお礼を申し上げます。どの装置も素晴らしいものでした。

 結果的にSonoclotを採用する上で決め手となった大きな要素は、他の装置と異なりSonoclotは以前から本邦で使用されていた装置でしたが、海外も含め文献がかなり少なかったことがあります。そこで、[本装置を使用しての研究の余地があるのではないか]と推察したことや、[初期のSonoclotモデルDP-2951と違って血小板機能が数値で測定できる]ようになったこと、[SCP2では2つのポートで同時に別々の血液サンプルを測定できる]ことです。

Sonoclot モデル SCP2
▲血液凝固・血小板機能分析装置
Sonoclot モデル SCP2


Sonoclot Signature

5.心臓血管外科症例におけるSonoclotを用いた止血凝固管理

Sonoclotを用いた症例を提示します。

僧帽弁閉鎖不全症に対する僧帽弁形成術が予定された症例

  •  抗凝固薬・抗血小板薬の内服なし
  •  術前採血値:全て基準値内
    Hb14.7g/dL、Plt数 15.6×104/μL、PT-INR 1.01(基準値:1.16未満)、APTT 32.6秒(基準値:36秒未満)、Fib 253 mg/dL(基準値200−400mg/dL)
  •  人工心肺導入前
    ・ヘモクロンレスポンス(平和物産株式会社、東京):ACT149秒(明確な定義はないが基準値を90-120秒とする)
    ・Sonoclot:gb-ACT 244秒(基準値:100-155秒)、Clot Rate(CR) 9.4(基準値:9.0-35.0)、Platelet function (PF) 1.7(基準値>1.5)
    手術前から何故か全体的に血液凝固機能・血小板機能はやや低めでした(図1)
  • 図1 僧帽弁形成術のSonoclot Signature
    図1 僧帽弁形成術のSonoclot Signature

  •  人工心肺は2時間32分で終了
  •  プロタミン投与後
    ・ヘモクロンレスポンス:ACT134秒
    ・Sonoclot:gb-ACT 218秒、CR 11.2、PF 0.8
  •  術中出血量630 mL
  •  手術終了時
    ・ヘモクロンレスポンス:ACT 148秒
    ・Sonoclot:gb-ACT 237秒、CR 7.2、PF 0.5
    ・術後一般採血:Hb 11.7g/dL、PT-INR 1.45、APTT 52.3秒、Plt数 4.5×104/μL、Fib 115 mg/dL

 術中には、人工心肺中も含めて術者からの要望で、濃厚赤血球液(RBC)8単位と新鮮凍結血漿製剤(FFP)4単位が輸血されました。RBCとFFPは手術室にありましたが、Plt製剤は院内にはない状況でした。

 さて、術後の一般採血は後から判明することですから、この値は知らないものとします。プロタミン後のSonoclot Signalをご覧になって輸血製剤の投与を考慮するとすれば、どのようにすべきだと思われますか?

 おそらく多くの方は、「FFPでいいでしょ!」と考えることと思います。しかしながら、私としてはSonoclotのPF(血小板機能)に注目していまして、注目すべきではないかと考えます。

 ちなみにPFは、活性化血小板が収縮した結果、フィブリンが引っ張られることで血餅収縮が起こることを反映した指標です。先ほども述べましたが、血小板機能が低下した場合に強固な血液凝固が行われない可能性が十二分にあります。PFの低下が、必ずしもPlt製剤の適応となる5.0×104/μL未満のPlt数の低下を示すとは限りません。しかし、本症例のPFはプロタミン投与後だけでなく、手術終了時も低い結果を認めました。結果的に、術後の一般採血におけるPlt数の低下(4.5×104/μL)と相関していました。

 確かにCR(フィブリンの形成度合い)がオペ終了時も低いため、FFPの投与でFibの上昇を得ることは間違っていないかと思いますが、PFの低下は改善していませんし、術後のPlt数も低かったということは、血小板自体の機能が弱っているため血小板とフィブリンとの重合が弱いと判断して良いかと。つまり、血小板輸血の適応となると考えられないでしょうか?

 Sonoclotの評価は、gb-ACT、CR、PFという順番で判明しますが、約15分もあれば大方は結果が分かります。すると、一般採血の判断を待たずに早急な判断を可能にします。

 術後は、FFP 6単位のみで術後出血量は540 mLと経過は良好でしたが、本症例の経過としては人工心肺下手術であったことも考慮し、PF低下を血小板自体の機能低下と捉えても理屈にはあったかと思います。

6.非心臓血管外科症例におけるSonoclotを用いた止血凝固管理

手術中の予期しない止血困難な場合にもSonoclotの臨床応用ができた症例

子宮体癌の疑いに対して子宮、両側付属器摘出およびリンパ郭清術が行われた症例です。

  •  術前一般採血:基準値内
    ・Hb 14.7 g/dL、PT-INR 1.05、APTT 30秒、Plt数 16.2×104/μL
  •  手術開始2時間後に術野から急激に約1600 mLの出血を認める
    ・輸液およびRBC4単位の輸血で対応しましたが、術者から止血困難であることを告げられる
    ・われわれの判断で急遽、一般採血検査を提出すると同時にSonoclotを使用(図2)

    図2 子宮、両側付属器摘出およびリンパ郭清術のSonoclot Signature
    図2 子宮、両側付属器摘出およびリンパ郭清術のSonoclot Signature


    ・Sonoclot:gb-ACT 288秒、CR 5.2、PF 0.5
    ・Coaguchek®XS:約1分で結果の出る迅速PT-INR 1.5(正常値の明確な定義はなく、基準値を1.0とする)
  •  どのように輸血判断をしたら良いでしょうか?

     実際は、FFP4単位を投与した後に再度、Sonoclotにて測定しました。
    ・Sonoclot:gb-ACT 253秒、CR 6.2、PF 0.3

     術野の急激な出血は抑えられたものの、完全な止血は得られていませんでした。どうするかの判断をわれわれ麻酔科医数名で悩んだ末、術者との協議の上、Plt製剤の注文および投与に踏み切りました。しかし、直後に副反応が出現したため中止せざるを得ませんでした。総出血量2280 mLでした。

  •  その後に判明したSonoclot(図2)と同時提出の一般採血検査
    ・PT-INR 1.73、APTT 76.4秒、Plt数 11.1×104/μL、Fib 102mg/dL、ATⅢ32
  •  術後一般採血
    ・PT-INR 1.34、APTT 38.7秒、Plt数 11.3×104/μL、Fib 130mg/dL、ATⅢ48

 本症例は、Plt数とPF低下が連動しないこともあると気付かされた一症例です。これはどのように考えれば良いのでしょうか?

 血小板数は正常値であるが血小板自体の機能がかなり低下していたか、あるいはFibの低下によって、フィブリンネットが十分形成されず、その影響で血餅収縮が低下したことを反映したという両方の可能性が考えられます。

 本症例は、後から考えると後者の可能性が高かったかもしれません。CRは基準値下限以下であり、一般採血でFibも低いため、フィブリン形成度合いが低いと考え、さらにFFPを投与してフィブリン形成を増やしてCRとPFが改善すれば、FFPだけで良かったといえるかもしれません。

 本症例では、PFの解釈は難しかったですが、非心臓手術の止血困難な際にもSonoclotを利用することで、早急に結果が解り、FFPを投与できました。本症例だけでなく、非心臓手術の大量出血時にSonoclotを積極的に使用することで、臨床現場では客観的判断の大いなる参考となるのではと思います。

※日本麻酔科学会第4回北海道・東北支部学術集会(2014年)症例報告

7.抗血小板管理・抗凝固管理におけるSonoclotを用いた止血凝固管理

これから紹介する2症例は、抗血小板薬の投与を中止した後の血液凝固・血小板機能に着目したものです。波形ではなく数値のみの提示になることをご了承ください。

腰部脊柱管狭窄症にて棘突起縦割式椎弓形成術が予定された症例

合併症に高血圧、高脂血症、冠動脈狭窄がありバイアスピリンを内服されていました。手術日から8日前よりバイアスピリンを止めていて、ヘパリン化はされていませんでした。

  •  術前一般採血:基準値内
    PT-INR 0.90、APTT 27.7秒、Plt数 17.1×104/μL、Fib 237mg/dL
  •  麻酔導入前
    Sonoclot:gb-ACT 171秒、CR 18、PF 0.5、血小板機能低下を認める

胸腹部大動脈瘤にて人工血管置換術が予定された症例

合併症に高血圧、高脂血症、アルコール性肝障害、腎機能障害と内頸動脈狭窄症がありました。内頸動脈狭窄症に対してバイアスピリンを内服されていましたが、手術日から7日前に止めていてヘパリン化されていました。ヘパリンは当日の6時間前に中止されていました。

  •  術前採血:
    PT-INR 1.01、APTT 32.0秒、Plt数 10.2×104/μL、Fib 288mg/dL
    基準値内であるが血小板数が若干低い
    eGFR 59.7mL/min/1.73m2、AST 25IU/L、ALT 20IU/L、r-GTP 75IU/L
  •  麻酔導入前
    Sonoclot: gb-ACT 118秒、CR 18、PF 1.0、血小板機能低下を認める

 一症例目の方は、状況的にアスピリンの影響が残存していたと考えられ、Sonoclotで測定しないと判らないことでした。

 二症例目の方は、血小板数が若干減少していたことやアスピリン服用休止が院内基準7日前というギリギリであり、こちらもSonoclot測定によって血小板機能低下が判明しました。

 二症例とも硬膜外麻酔を施行していません。

血小板機能低下が、全ての症例に対して大出血に繋がるわけではありませんが、抗血小板薬中止期間が院内基準を満たしても、血小板機能は正常に戻っていない方がいることを気付かされました。つまり、抗血小板薬の効果の持続は人ぞれぞれで異なるのではないか、一般採血ではそれは判断できないのではないかと思います。

8.Sonoclotで得られた興味深い所見

血小板数増加症

 大動脈弁輪拡張症に対し、冠動脈バイパス術、上行大動脈・大動脈弁置換術が予定されましたが、合併症に骨髄異形成症候群による血小板増加症があった症例です。

  •  術前一般採血
    PT-INR 1.45若干延長、APTT 28秒、Plt数 96.2×104/μL、Fib 519 mg/dL
    異常な血小板増加症を認める
  •  巨核球の形態異常という診断結果と一般採血から総合して、正常の血小板機能を呈していない、つまり血小板機能が抑制されているのではないかと予測しました。

    図3 血小板増加症のSonoclot Signature
    図3 血小板増加症のSonoclot Signature

     そこで、Sonoclotを使用し血小板機能に着目、その推移を追うことが良いと判断しました(図3)。

  •  麻酔導入前
    Sonoclot: gb-ACT 139秒、CR 29、PF 4.5
  •  予想に反して、フィブリン形成度合い、血小板機能は正常
    血栓症は起こしていないため血小板機能亢進とはいえませんが、PFは高値

 通常のSonoclot Signatureは、clot signalが頂点に達した後、signalが下り、トンガリ帽子のようになります。しかしながら、本症例の波形は特徴的なもので、clot signalが頂点に達した後、山の頂上から、ほんの少しだけsignalが下った後に平衡状態となりました。血餅収縮が強いためにこのような波形になった可能性があります。そして、プロタミン投与後の波形は線溶系が働いていると思われる一般的な波形を示していましたが、gb-ACT 169秒、CR 29、PF 4.1と数値はほぼ変化しなかったことが驚きです。

 本症例を通じて強く感じたことは、繰り返しになりますが、一般採血だけでは生体内状況を予測することは難しく、Sonoclotを使用することで生体内の血液凝固状況が予測できたことです。

これらの症例のように、術前の一般採血で血液凝固検査の異常値を呈しても、その解釈が難しい場合は多々あるかと思います。そのような場合は、質的な血液凝固能や血小板機能を何らかのPoint-Of-Careモニタで測定することで、処置にフィードバックできる可能性がより高くなるのではないでしょうか?

9.今後、血液粘弾性試験、並びにSonoclotに期待されること

Point-of-care装置は様々ありますが、一般採血と同様に血液粘弾性試験がルーティンに測定されるようになって欲しいということです。というのも、PT-INR、APTT、Plt数、Fib値のみでは質的な血液凝固能・血小板機能を十分に予測できるわけではないからです。

また、血小板機能は未だに一般的に測定されていません。抗血小板薬の内服をされている患者さんは多いことから、血小板機能評価のルーティン化へ進んで欲しいと願っています。血小板には様々な受容体があります。受容体がどの程度、機能障害を起こしているから出血傾向が強くなるか、どの程度、抑制されているから局所麻酔は危険性が高くなるなど、血小板機能について詳細に解るようになれば、今以上に麻酔科領域の臨床において、大いに役立つのではないかと考えています。 

アイ・エム・アイ株式会社 IMI.Co.,Ltd

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